Er wurde 1839 in Edo geboren. Sein Vater war ein reicher Kaufmann, der es zum Samurai gebracht hatte, aber Yoshitoshi verließ das Haus im Alter von drei Jahren und lebte bei seinem Onkel, einem Apotheker, der ihn sehr liebte.

Mit bürgerlichem Namen Owariya Yonejiro, wurde er von seinem Lehrer Kuniyoshi, einem der größten Meister japanischer Drucke, in Yoshitoshi umbenannt, von dem er 1850 im Alter von 11 Jahren sein gesamtes Wissen erwarb. Obwohl er zu Lebzeiten nicht als Kuniyoshis Nachfolger angesehen wurde, wird er heute als sein Hauptschüler anerkannt.

Yoshitoshis erstes Gemälde erschien 1853, danach produzierte er lange Zeit nichts Neues, was möglicherweise auf die Krankheit zurückzuführen ist, die sich sein Lehrer Kuniyoshi in seinen letzten Lebensjahren zugezogen hatte. Obwohl sein Leben nach Kuniyoshis Tod im Jahr 1861 schwierig war, arbeitete er sehr viel; 1862 waren 44 Werke bekannt.

In seinen frühen Werken finden sich viele extrem gewalttätige und morbide Szenen, vielleicht als Abbild der Anarchie und Gewalt in Japan um ihn herum, die gleichzeitig mit dem Zusammenbruch des feudalen Systems, das von den Tokugawa-Shogunen eingeführt worden war, sowie dem Einfluss des Westens eingetreten war. Während dieser Zeit wuchs sein Bekanntheitsgrad stetig an und ab 1869 galt er als einer der besten Druckmaler Japans.

Im Jahr 1873 begann er, viele Werke zu produzieren. Im Zuge der Modernisierung erschienen plötzlich Zeitungen, und Yoshitoshi wurde eingestellt, um in einer von ihnen Gemälde zu produzieren.

Von diesem Zeitpunkt an befand sich die Kunst der Drucke in einer schwierigen Situation. Alle großen Schöpfer von Drucken aus der ersten Hälfte des Jahrhunderts - Hiroshige, Kunisada Utagawa und Kuniyoshi - waren gestorben, und diese Kunstform starb in den Wirren des japanischen Modernismus aus. Yoshitoshi bestand auf hohen Produktionsstandards und half dabei, sie vorübergehend vor der Degeneration zu bewahren.

Die letzten Jahre seines Lebens gehörten zu seinen produktivsten, mit seiner großen Serie Hundert Aspekte des Mondes (1885-1892) und Neue Formen von sechsunddreißig Geistern (1889-1892) sowie einigen meisterhaften Triptychen mit Schauspielern und Szenen des Kabuki-Theaters.

Während dieser Zeit kooperierte er auch mit seinem Freund, dem Schauspieler Danjūrō, und anderen, in einem Versuch, einige der traditionellen japanischen Künste zu retten.